Tafinlar

2024 Autor: Rachel Wainwright | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-12-15 07:39

Tafinlar: Gebrauchsanweisung und Bewertungen

1. Form und Zusammensetzung freigeben
2. Pharmakologische Eigenschaften
3. Anwendungshinweise
4. Gegenanzeigen
5. Art der Anwendung und Dosierung
6. Nebenwirkungen
7. Überdosierung
8. Besondere Anweisungen
9. Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
10. Verwendung in der Kindheit
11. Bei eingeschränkter Nierenfunktion
12. Bei Verletzungen der Leberfunktion
13. Anwendung bei älteren Menschen
14. Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
15. Analoge
16. Lagerbedingungen
17. Abgabebedingungen von Apotheken
18. Bewertungen
19. Preis in Apotheken

Lateinischer Name: Tafinlar

ATX-Code: L01XE23

Wirkstoff: Dabrafenib (Dabrafenib)

Hersteller: Glaxo Operations UK Limited (Großbritannien); Glaxo Wellcome S. A. (Glaxo Wellcome SA) (Spanien); OOO Skopinsky Pharmaceutical Plant (OOO SKOPINFARM) (Russland); GlaxoSmithKline Inc (Kanada); GlaxoSmithKline Trading, CJSC (Russland)

Beschreibung und Foto-Update: 2019-09-07

Tafinlar ist ein Antineoplastikum, ein Proteinkinase-Inhibitor.

Form und Zusammensetzung freigeben

Tafinlar wird in Form von Kapseln hergestellt: hart, undurchsichtig, in den Kapseln befindet sich ein Pulver von fast weiß bis weiß:

Dosierung von 50 mg: Größe Nr. 2, dunkelrot, GS TEW-Inschrift auf dem Deckel in schwarzer Tinte, 50 mg auf dem Körper;
Dosierung 75 mg: Größe Nr. 1, dunkelrosa Farbe, die Aufschrift GS LHF ist auf dem Deckel auf dem Deckel, auf dem Körper angebracht - 75 mg.

Verpackung: 28 Stück oder 120 Stk. in Polyethylenflaschen, in einem Karton 1 Flasche und Gebrauchsanweisung von Tafinlar.

1 Kapsel enthält:

Wirkstoff: mikronisiertes Dabrafenibmesylat - 59,25 mg oder 88,88 mg, was dem Gehalt von 50 mg oder 75 mg Dabrafenib entspricht;
Hilfskomponenten: mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, kolloidales Siliciumdioxid;
Kapselschalengröße Nr. 1: Opakrosa, Hypromellose, Titandioxid, Eisenoxidrot;
Kapselschalengröße Nr. 2: Schwedische Orange, Hypromellose, Titandioxid, Eisenoxidrot;
S-1-17822 oder S-1-17823 Tinte: Schellack, Propylenglykol, Butanol, Isopropanol, Eisenfarbstoff Schwarzoxid, wässriges Ammoniak.

Pharmakologische Eigenschaften

Pharmakodynamik

Tafinlar ist ein Antineoplastikum. Sein Wirkstoff Dabrafenib ist ein starker selektiver Inhibitor von RAF-Kinasen, der mit ATP (Adenosintriphosphorsäure) konkurriert.

Pharmakodynamik von Dabrafenib in der Monotherapie

Bei Monotherapie mit Tafinlar beträgt die Hemmkonzentration IC ₅₀ (die Konzentration der halbmaximalen Hemmung) von Dabrafenib für Isoenzyme: BRAF ^V600E - 0,65 nmol / l; BRAF ^V600K - 0,5 nmol / l; BRAF ^V600D - 1,84 nmol / l.

Onkogene Mutationen des BRAF-Gens, das das Protein codiert, bewirken eine konstitutive Aktivierung des RAS / RAF / MEK / ERK-Weges und eine Stimulierung des Tumorzellwachstums. Eine hohe Häufigkeit von Mutationen im BRAF-Gen wird bei Melanomen (etwa 50% der Fälle) und anderen spezifischen Neoplasmen festgestellt. Am häufigsten haben Krebspatienten eine Mutation in den ^Genen BRAF ^V600E und BRAF ^V600K, die 95% der Mutationen des BRAF-Gens ausmacht. Mutationen BRAF ^V600D, BRAF ^V600G und BRAF ^V600R sind selten. Die inhibitorische Aktivität von Dabrafenib manifestiert sich gegen Wildtyp-CRAF- und BRAF-Isoenzyme, dessen IC ₅₀beträgt 5 nmol / l bzw. 3,2 nmol / l. Tafinlar hemmt das Wachstum von nichtkleinzelligen Lungenkrebszellen, die die BRAF ^V600 -Genmutation in vitro und in vivo in Xenotransplantatmodellen von Melanomen tragen.

Pharmakodynamik von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib

Trametinib ist ein hochselektiver, reversibler allosterischer Inhibitor der Aktivierung der mitogenaktivierten Kinasen 1 und 2 (MEK1 und MEK2), die durch extrazelluläre Signale reguliert werden. MEK-Proteine sind Bestandteile des Signalwegs der extrazellulären signalregulierten Kinase (ERK).

Die Verwendung von Tafinlar in Kombination mit Trametinib bewirkt eine gleichzeitige Hemmung von BRAF und MEK, zwei Kinasen dieses Signalwegs. Dies ermöglicht eine doppelte Unterdrückung der proliferativen Signalübertragung und der additiven synergistischen Wirkung von Arzneimitteln in Melanomzelllinien sowie von nichtkleinzelligem Lungenkrebs mit BRAF-Mutation. Darüber hinaus verlangsamt sich die Resistenzbildung in Melanom-Xenotransplantaten, die die BRAF ^V600 -Genmutation tragen, in Kombination mit einer Trametinib-Therapie.

Nach den Ergebnissen von In-vitro-Studien und Tierversuchen wurde gezeigt, dass Dabrafenib die phosphorylierte ERK-Kinase (einen zugrunde liegenden pharmakodynamischen Marker) in Melanomzellen hemmt, die die BRAF ^V600- Mutation tragen. Bei Patienten mit Melanom, der BRAF ^V600- Mutation, hemmt Dabrafenib die Aktivität der phosphorylierten ERK-Kinase im Verhältnis zum Anfangswert.

Verlängerung des QT-Intervalls

Es wurden spezielle Studien durchgeführt, um den möglichen Effekt einer wiederholten Verabreichung von Dabrafenib auf die Verlängerung des QT-Intervalls zu bewerten. 32 Patienten mit Tumoren mit der BRAF ^V600 -Genmutation nahmen Dabrafenib in einer Dosis von 300 mg zweimal täglich ein (über der therapeutischen Dosis). Gleichzeitig gab es keine klinisch signifikante Wirkung von Dabrafenib oder seinen Metaboliten auf die Verlängerung des QTc-Intervalls - das im Verhältnis zur Herzfrequenz (HR) korrigierte QT-Intervall.

Bei 3% der Patienten, die Dabrafenib erhielten, wurde eine maximale Verlängerung des QTc-Intervalls von mehr als 60 ms beobachtet, einschließlich einer Episode mit einem Anstieg von mehr als 500 ms gegenüber der Gesamtindikation in der Bevölkerung.

Während der Phase-III-Studie von MEK115306 bei Patienten, die Trametinib in Kombinationstherapie mit Dabrafenib einnahmen, wurde kein einziger Fall von QT-Intervallverlängerung, korrigiert durch QTc (B) (Bazett-Formel), mehr als 500 ms aufgezeichnet. In weniger als 1% der Fälle (3 von 209 Patienten) wurde eine Verlängerung der QTc (B) über 60 ms gegenüber dem Ausgangswert beobachtet.

Bei der Untersuchung der Wirkung von Trametinib in Kombination mit Dabrafenib bei Patienten mit Phase III MEK116513 hatten 4 von ihnen (1%) eine QTc-Verlängerung (B) vom Grad 3 - mehr als 500 ms, 2 (0,5%) eine QTc-Verlängerung (B). Grad 3 - mehr als 500 ms, was auch eine Dehnung von mehr als 60 ms gegenüber dem Anfangsindikator war.

Pharmakokinetik

Bei oraler Verabreichung wird Dabrafenib aktiv resorbiert. Seine maximale Konzentration (C _max) im Plasma wird durchschnittlich nach 2 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit kann durchschnittlich 95% betragen. Vor dem Hintergrund der regelmäßigen Anwendung zweimal täglich hängt eine Erhöhung der Exposition von Dabrafenib AUC (Bereich unter der pharmakokinetischen Kurve "Konzentration - Zeit") und in geringerem Maße von C _max von der eingenommenen Dosis ab. Es wird angenommen, dass eine gewisse Verringerung der Exposition bei wiederholter Anwendung auf die Induktion des eigenen Stoffwechsels zurückzuführen sein kann. Das durchschnittliche AUC-Kumulationsverhältnis nach 18 Tagen Therapie betrug 0,73. Nach zweimal täglicher Einnahme von Tafinlar in einer Dosis von 150 mg betrug das geometrische Mittel C _max 1478 ng / ml, AUC _{0 - τ}- 4341 ng × h / ml, die Konzentration der Substanz vor der Dosis (Cτ) - 26 ng / ml. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme nimmt die Bioverfügbarkeit ab, die Absorption verlangsamt sich, nimmt um _maximal 51% C und 31% AUC ab (im Vergleich zum Fasten).

Die Plasmaproteinbindung beträgt 99,7%, das scheinbare Verteilungsvolumen (V _d) beträgt 70,3 Liter.

In vitro ist Dabrafenib ein Substrat für menschliches P-Glykoprotein (P-gp) und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP1). Bei oraler Verabreichung wird die Bioverfügbarkeit und Elimination von Dabrafenib durch diese Vektoren geringfügig beeinflusst, sodass das Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen minimal ist.

Dabrafenib wird in mehreren Stadien metabolisiert. Im ersten Stadium wird unter Beteiligung von CYP2C8- und CYP3A4-Isoenzymen Hydroxydabrafenib gebildet, das unter Verwendung des CYP3A4-Isoenzyms zu Carboxydabrafenib oxidiert wird. Carboxydabrafenib wird infolge nichtenzymatischer Decarboxylierung in Desmethyldabrafenib biotransformiert, das durch das CYP3A4-Isoenzym oxidiert wird. Carboxydabrafenib wird über Galle und Urin ausgeschieden. Die Bildung und Reabsorption von Desmethyldabrafenib kann auch im Darm erfolgen.

Die terminale Halbwertszeit (T _1/2) von Hydroxydabrafenib beträgt 10 Stunden, Carboxydabrafenib und Desmethyldabrafenib 21 bis 22 Stunden. Die Aktivität von Hydroxydabrafenib und Desmethyldabrafenib spielt eine wichtige Rolle bei der Realisierung der klinischen Wirksamkeit von Dabrafenib, die Rolle von Carboxydabrafenib ist unbedeutend.

In Verbindung mit der Verlängerung der Endphase beträgt die endgültige T _{1/2 von} Dabrafenib 8 Stunden, die Clearance nach einmaligem Gebrauch beträgt 17 l / h, nach 14 Tagen zweimal täglicher Einnahme - 34,4 l / h. Dabrafenib wird hauptsächlich über den Darm (71% der eingenommenen Dosis) und über die Nieren ausgeschieden - 23%.

Bei einem leichten Grad an Leberfunktionsstörung aufgrund der oralen Verabreichung von Dabrafenib unterscheidet sich seine Clearance nicht signifikant von der bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Darüber hinaus beeinflusst eine leichte Leberfunktionsstörung die Plasmakonzentration von Dabrafenib-Metaboliten nicht signifikant. Bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung sollte Tafinlar mit Vorsicht angewendet werden.

Bei oraler Einnahme des Arzneimittels hat eine leichte und mittelschwere Nierenfunktionsstörung mit einer Kreatinin-Clearance (CC) von 30 bis 89 ml / min einen schwachen und klinisch unbedeutenden Einfluss auf die Clearance von Dabrafenib sowie auf die Plasmakonzentrationen von Hydroxydabrafenib, Carboxydabrafenib und Desmethyldabrafenib. Der Einfluss von Tafinlar auf den Zustand von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht nachgewiesen.

Die Ergebnisse der populationspharmakokinetischen Analyse zeigen das Fehlen eines signifikanten Einflusses des Alters des Patienten auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib. Bei Patienten ab 75 Jahren werden höhere Plasmakonzentrationen von Carboxydabrafenib und Desmethyldabrafenib vorhergesagt (40% mehr Exposition). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tafinlar bei Personen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen.

Bei oraler Verabreichung wird die Auswirkung des Körpergewichts und des Geschlechts des Patienten auf pharmakokinetische Parameter wie Dabrafenib-Clearance, Verteilungsvolumen und Verteilungs-Clearance nicht als klinisch signifikant angesehen.

Die Auswirkung der Rasse auf die Pharmakokinetik von Dabrafenib wurde nicht nachgewiesen.

Infolge der kombinierten wiederholten Verabreichung von Dabrafenib in einer Dosis von 150 mg zweimal täglich und Trametinib in einer Dosis von 2 mg einmal täglich stieg das C _{max von} Dabrafenib um 16% und die AUC um 23%. Die Bioverfügbarkeit von Trametinib nimmt leicht ab, die AUC wird um 12% niedriger. Diese Veränderungen sind klinisch nicht signifikant.

Anwendungshinweise

Die Verwendung von Tafinlar ist bei der Behandlung der folgenden Krebsarten angezeigt, die durch die BRAF ^V600 -Genmutation verursacht werden:

nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom (Monotherapie / Kombination mit Trametinib);
adjuvante Therapie nach vollständiger Resektion des Melanoms im Stadium III (Kombination mit Trametinib);
fortgeschrittener nichtkleinzelliger Lungenkrebs (Monotherapie / Kombination mit Trametinib).

Kontraindikationen

Absolut:

Melanom oder nichtkleinzelliger Lungenkrebs mit einer Wildtyp-BRAF-Genmutation;
Schwangerschaftszeitraum;
Stillen;
Alter bis zu 18 Jahren;
Überempfindlichkeit gegen die Bestandteile des Arzneimittels.

Es wird empfohlen, Tafinlar-Kapseln mit Vorsicht bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung und gleichzeitiger Therapie mit Arzneimitteln zu verwenden, die CYP3A4- und CYP2C8-Isoenzyme oder Substrate von Polypeptidträgern der organischen Anionen OATP1B1 und OATP1B3 induzieren oder hemmen.

Tafinlar, Gebrauchsanweisung: Methode und Dosierung

Tafinlar sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Verwendung von Antineoplastika behandelt werden.

Kapseln werden 1 Stunde vor den Mahlzeiten oder 2 Stunden nach den Mahlzeiten oral eingenommen. Zwischen jeder Dosis sollte ein Intervall von 12 Stunden eingehalten werden. Wenn Sie versehentlich die nächste Dosis überspringen, können Sie die vergessene Dosis nur einnehmen, wenn mehr als 6 Stunden vor der nächsten Dosis liegen. Bei der Behandlung mit dem Arzneimittel in Kombination mit Trametinib sollte eine tägliche Einzeldosis Trametinib regelmäßig gleichzeitig mit der morgendlichen oder abendlichen Dosis von Dabrafenib eingenommen werden.

Die Anwendung von Tafinlar sollte erst nach entsprechender Bestätigung der BRAF ^V600 -Genmutation bei jedem Patienten durch einen zugelassenen oder validierten Test begonnen werden.

Empfohlene Dosierung: Monotherapie oder in Kombination mit Trametinib - 150 mg Dabrafenib 2-mal täglich (tägliche Gesamtdosis von 300 mg). Die Behandlungsdauer wird durch die klinische Wirksamkeit von Tafinlar bestimmt.

Wenn eine toxische Reaktion oder andere Nebenwirkungen auftreten, kann zusätzlich zu Plattenepithelkarzinomen (SCRC) oder einem neuen Schwerpunkt des primären Melanoms eine Dosisreduktion, Unterbrechung der Therapie oder ein vollständiger Abbruch der medikamentösen Behandlung erforderlich sein.

Bei der Verringerung der täglichen Dabrafenib-Dosis sollte das folgende Schema befolgt werden:

Anfangsdosis: 300 mg (150 mg 2 mal / Tag);
erste Dosisreduktion: 200 mg (100 mg 2 mal / Tag);
zweite Dosisreduktion: 150 mg (75 mg 2 mal / Tag);
dritte Dosisreduktion: 100 mg (50 mg 2 mal / Tag).

Eine Dosisreduktion von weniger als 100 mg (50 mg 2-mal pro Tag) wird nicht empfohlen.

Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Tafinlar wird durch Beurteilung der Schwere von Nebenwirkungen anhand der CTC-AE-Skala (Standardkriterien für die Beurteilung von Nebenwirkungen), Version 4, ermittelt.

Empfohlenes Dabrafenib-Dosisanpassungsschema:

unerwünschte toxische Reaktionen mit 1 oder 2 Schweregraden (tolerierbar): Die Behandlung wird fortgesetzt, wobei der Zustand des Patienten gemäß den klinischen Indikationen überwacht wird.
unerwünschte toxische Reaktionen von 2 (unerträglich) oder 3 Schweregraden: Eine Unterbrechung des Drogenkonsums ist für einen Zeitraum angezeigt, bis die unerwünschten Ereignisse 0-1 Grad entsprechen. Die Therapie sollte mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis fortgesetzt werden.
unerwünschte toxische Reaktionen mit 4 Schweregraden: Die Einnahme von Tafinlar wird für einen Zeitraum abgebrochen oder unterbrochen, bis sich der Zustand des Patienten erholt hat, und entspricht 0-1 Schweregraden toxischer Reaktionen. Nach einer erzwungenen Pause beginnt die Therapie mit einer um 1 Stufe reduzierten Dosis.

Nach erfolgreicher Überwindung des unerwünschten Phänomens ist eine schrittweise Erhöhung der Dosis möglich, die in umgekehrter Reihenfolge wie die Verringerung der Dosis durchgeführt wird.

Wenn während der Therapie mit Dabrafenib in Kombination mit Trametinib Nebenwirkungen wie Fieber und Uveitis auftreten, sollten geeignete Maßnahmen ergriffen werden:

Fieber (ein Anstieg der Körpertemperatur über 38,5 ° C): Wenn es während einer Monotherapie mit Tafinlar oder einer Behandlung in Kombination mit Trametinib auftritt, sollte das Arzneimittel unterbrochen und die Therapie mit Trametinib mit der gleichen Dosis fortgesetzt werden. Dem Patienten werden Antipyretika (Ibuprofen, Paracetamol oder Paracetamol) verschrieben und er wird auf Anzeichen und Symptome einer Infektion untersucht. Nach Normalisierung der Körpertemperatur kann die Einnahme des Arzneimittels in der gleichen Dosis in Kombination mit der prophylaktischen Einnahme von Antipyretika wieder aufgenommen werden. Eine Reduzierung der Tafinlar-Dosis um eine Stufe ist in Fällen angezeigt, in denen sich die Fieberentwicklung wiederholt und / oder mit so schweren Symptomen wie Dehydration, arterieller Hypotonie und Nierenversagen einhergeht. Mit der Unwirksamkeit von Antipyretika ist die Ernennung von oralen Glukokortikosteroiden angezeigt;
Uveitis: Mit seiner Entwicklung wird die Dosis von Tafinlar nicht angepasst, wenn es möglich ist, die Symptome des Entzündungsprozesses mit ophthalmischen Arzneimitteln zur topischen Anwendung zu kontrollieren. Die Einnahme von Kapseln wird unterbrochen, wenn keine klinische Reaktion auf die laufende Therapie der Uveitis für den Zeitraum der Linderung des Entzündungsprozesses vorliegt. Die antineoplastische Therapie wurde mit einer reduzierten einstufigen Dosis Dabrafenib fortgesetzt, wobei keine Änderung der Trametinib-Dosis erforderlich war.

Wenn während der Kombinationstherapie mit Trametinib andere toxische Reaktionen auftreten, ist es angesichts der Schwere des Zustands des Patienten erforderlich, die Dosis von zwei Arzneimitteln gleichzeitig zu reduzieren, die kombinierte Behandlung zu unterbrechen oder vollständig abzubrechen.

Bei Patienten über 65 Jahren mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung oder leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und / oder mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung geboten.

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in einer klinischen Studie mit 578 Melanompatienten festgestellt wurden, die Tafinlar länger als 6 Monate als Monotherapie einnahmen:

gutartige, bösartige und nicht näher bezeichnete Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen): sehr häufig - Papillom; häufig - weiche Warze (Acrochordon), seborrhoische Keratose, Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom; selten - die Bildung eines neuen Fokus des primären Melanoms;
vom Immunsystem: selten - Überempfindlichkeitsreaktionen;
infektiöse und parasitäre Pathologien: häufig - Nasopharyngitis;
seitens des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr oft - verminderter Appetit; oft - Hyperglykämie, Hypophosphatämie;
vom Nervensystem: sehr oft - Kopfschmerzen;
seitens des Sehorgans: selten - Uveitis;
aus den Atemwegen, der Brust und den mediastinalen Organen: sehr oft - Husten;
aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Durchfall, Übelkeit, Erbrechen; oft Verstopfung; selten - Pankreatitis;
seitens der Haut und des Unterhautgewebes: sehr häufig - Hautausschlag, Hyperkeratose, palmar-plantare Erythrodysästhesie, Alopezie; häufig - trockene Haut, Juckreiz, Erythem, Hautläsionen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, aktinische Keratose; selten - Panniculitis;
vom Bewegungsapparat: sehr oft - Schmerzen in den Gliedmaßen, Arthralgie, Myalgie;
aus dem Harnsystem: selten - Nephritis, Nierenversagen, akutes Nierenversagen;
allgemeine Störungen: sehr oft - erhöhte Müdigkeit, Fieber, Asthenie, Schüttelfrost; oft - grippeähnliches Syndrom.

Nebenwirkungen, die in einer klinischen Studie mit 1.076 Patienten (davon 82 Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs) unter Tafinlar als Kombinationstherapie mit Trametinib festgestellt wurden:

Infektionen und Invasionen: sehr oft - Nasopharyngitis; häufig - Harnwegsinfektion, Follikulitis, Cellulitis, Pustelausschlag, Paronychie;
Neoplasien (einschließlich Zysten und Polypen) von gutartiger, bösartiger und nicht näher bezeichneter Natur: häufig - Plattenepithelkarzinom (einschließlich Morbus Bowen / Dermatose, Keratoakanthom), Papillom (einschließlich Hautpapillom), seborrhoische Keratose; selten - Acrochordon, ein neuer Schwerpunkt des primären Melanoms (einschließlich malignem Melanom, metastasiertem malignen Melanom, oberflächlichem Melanom im Stadium III);
von der Haut und dem Unterhautgewebe: sehr oft - Juckreiz, Hautausschlag, trockene Haut, Erythem; häufig - aktinische Keratose, akneforme Dermatitis, Nachtschweiß, Alopezie, palmar-plantares Erythrodysesthesie-Syndrom, Hyperkeratose, Hautläsionen, Panniculitis, Hyperhidrose, Lichtempfindlichkeitsreaktionen, oberflächliche Risse in der Haut;
seitens des Blutes und des Lymphsystems: häufig - Neutropenie, Leukopenie, Anämie, Thrombozytopenie;
vom Immunsystem: selten - Überempfindlichkeitsreaktionen;
seitens des Stoffwechsels und der Ernährung: sehr oft - verminderter Appetit; häufig - Hyponatriämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Dehydration;
vom Nervensystem: sehr oft - Schwindel, Kopfschmerzen;
seitens des Sehorgans: häufig - Sehbehinderung, Uveitis, verschwommenes Sehen; selten - Netzhautablösung, Chorioretinopathie, periorbitales Ödem;
von der Seite des Herzens: oft - eine Abnahme der Ejektionsfraktion; selten - Bradykardie; Häufigkeit nicht festgestellt - Myokarditis;
auf der Gefäßseite: sehr häufig - Blutungen verschiedener Lokalisation (einschließlich intrakranieller Blutungen, tödlicher Blutungen), arterielle Hypertonie; oft - Lymphödem, arterielle Hypotonie;
aus den Atemwegen, der Brust und dem Mediastinum: sehr oft - Husten; oft - Kurzatmigkeit; selten - Pneumonitis;
aus dem Magen-Darm-Trakt: sehr oft - Verstopfung, Durchfall, Schmerzen im Ober- und Unterbauch, Übelkeit, Erbrechen; oft - Stomatitis, Mundtrockenheit; selten - Kolitis, Pankreatitis; selten - Perforation des Magen-Darm-Trakts;
vom Bewegungsapparat: sehr oft - Schmerzen in den Gliedmaßen, Muskelkrämpfe, Muskelsteifheit, Arthralgie, Myalgie;
aus dem Harnsystem: selten - Nephritis, Nierenversagen;
allgemeine Störungen: sehr häufig - Schüttelfrost, Fieber, erhöhte Müdigkeit, Asthenie, periphere Ödeme, grippeähnliche Pathologien; oft - Schwellung des Gesichts, Entzündung der Schleimhäute;
Laborindikatoren: sehr häufig - eine Erhöhung der Aktivität von Alaninaminotransferase, Aspartataminotransferase; häufig - eine Erhöhung der Aktivität von Gamma-Glutamyltransferase, alkalischer Phosphatase, Kreatinphosphokinase.

Überdosis

Bisher sind die Daten zur Überdosierung von Dabrafenib begrenzt. Die maximale Dosis, die Patienten in klinischen Studien erhalten, beträgt 600 mg (300 mg 2-mal pro Tag). Überdosierungssymptome wurden nicht festgestellt.

Behandlung: Es gibt kein spezifisches Gegenmittel. Im Falle der Entwicklung von unerwünschten Ereignissen wird eine symptomatische und unterstützende Therapie verschrieben, die den klinischen Manifestationen entspricht. Ein sofortiger Entzug des Arzneimittels ist erforderlich.

spezielle Anweisungen

Bevor Sie mit der Anwendung des Arzneimittels Tafinlar in Kombination mit Trametinib beginnen, sollten Sie auch die vollständigen Anweisungen für die medizinische Anwendung des letzteren lesen.

Vor dem Hintergrund einer Monotherapie mit Tafinlar oder in Kombination mit Trametinib können Fieber und schweres nicht infektiöses Fieber auftreten. Die häufigsten Fälle von Fieber wurden während der Behandlung von nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom bei Patienten beobachtet, die Tafinlar in Kombination mit Trametinib erhielten. Die ersten Fieberepisoden treten normalerweise zu Beginn der Therapie (im ersten Monat) auf und können von schwerem Zittern, arterieller Hypotonie, Dehydration und in seltenen Fällen von der Entwicklung eines akuten Nierenversagens begleitet sein. Bei Patienten mit schwerem Fieber sollten die Nierenfunktionsparameter, einschließlich der Serumkreatininkonzentration, überwacht werden. Um diese Zustände zu lindern, wird empfohlen, die Dosis von Dabrafenib anzupassen und / oder die Behandlung auszusetzen, während die Erhaltungstherapie verschrieben wird.

Die Wahrscheinlichkeit, bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom an Plattenepithelkarzinomen (SCRC) zu erkranken, ist höher, wenn das Medikament als Monotherapie angewendet wird. Im Verlauf klinischer Studien wurde festgestellt, dass nach Beginn der Monotherapie mit Tafinlar die ersten Anzeichen einer SCRC nach 2 Monaten auftreten und bei 10% der Patienten festgestellt werden können. Während in der Kombinationstherapie mit Trametinib SCRC nur bei 3% der Patienten beobachtet wird und der Zeitraum vor dem Auftreten der ersten Anzeichen 5–8 Monate beträgt. Bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs wurde SCRC bei 18% der Patienten unter Monotherapie mit dem Arzneimittel und bei 2% der Patienten unter Dabrafenib in Kombination mit Trametinib beobachtet. Als SCRC vor dem Hintergrund der Arzneimittelverabreichung auftrat, wurde die Behandlung bei mehr als 90% der Patienten fortgesetzt, ohne die Dosis zu ändern.

Der Zustand der Haut sollte sowohl vor Beginn der Behandlung als auch regelmäßig während des gesamten Therapieverlaufs im Abstand von 2 Monaten untersucht werden. Es ist notwendig, den Zustand der Haut nach dem Ende der medikamentösen Therapie in einem Intervall von 2-3 Monaten für die nächsten 6 Monate weiter zu überwachen. Ein diagnostizierter SCRC erfordert eine Operation an der betroffenen Stelle, ohne die Dabrafenib-Therapie abzubrechen. Der Patient sollte über die Notwendigkeit informiert werden, sofort den behandelnden Arzt zu kontaktieren, wenn neue Läsionen auf der Haut auftreten.

Aufgrund des bestehenden Risikos, maligne Neoplasien anderer Lokalisationen zu entwickeln, die die RAS-Genmutation tragen, sollten die Patienten während des Zeitraums der Anwendung von Tafinlar und innerhalb von 6 Monaten nach dessen Aufhebung eine angemessene Beobachtung erhalten. Wenn bösartige Neubildungen mit einer anderen Lokalisation auftreten, wird die Frage der Fortsetzung der Therapie mit dem Arzneimittel individuell entschieden.

Bei Bauchschmerzen unbekannter Ätiologie muss eine Untersuchung durchgeführt werden, um die Aktivität von Amylase und Lipase im Blutserum zu bestimmen. Wenn sich die Entwicklung einer Pankreatitis bestätigt, sollte die Therapie abgebrochen und der Patient nach Wiederaufnahme der Dabrafenib-Behandlung engmaschig überwacht werden.

Vor Beginn der Anwendung von Tafinlar, nach einem Monat Therapie und bei jeder Dosisanpassung muss eine elektrokardiographische Untersuchung (EKG) durchgeführt und der Gehalt an Plasmaelektrolyten (einschließlich Magnesium) bestimmt werden. Es wird nicht empfohlen, mit der Einnahme von Tafinlar zu beginnen, wenn das Ungleichgewicht im Wasser- und Elektrolythaushalt, die Verlängerung des QT-Intervall-Syndroms und Patienten, die Medikamente einnehmen, die eine Verlängerung des QT-Intervalls verursachen können, korrigiert werden können. Dabrafenib sollte nicht mit einem QTc-Intervall von mehr als 500 ms eingeleitet oder fortgesetzt werden. Die Therapie kann mit einer reduzierten Dosis fortgesetzt werden, wenn der QTc-Wert weniger als 500 ms beträgt. Dies wird nach Wiederherstellung des Wasser- und Elektrolythaushalts und Korrektur von Herzrisikofaktoren erreicht, die die Verlängerung des QT-Intervalls beeinflussen (einschließlich Herzinsuffizienz und Bradykardie). Die Behandlung mit dem Arzneimittel sollte vollständig abgebrochen werden, wenn das QTc-Intervall mehr als 500 ms beträgt, sowie bei einer Erhöhung gegenüber dem Anfangswert von mehr als 60 ms.

Bei der Verschreibung von Tafinlar sollten die Patienten über die Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Behandlung informiert werden, falls Symptome von Nebenwirkungen auftreten.

Personen mit bereits diagnostizierter Hyperglykämie oder Diabetes mellitus sollten vor der Notwendigkeit gewarnt werden, die Glukosekonzentration im Blutserum sorgfältig zu überwachen, und bei übermäßigem Durst, erhöhtem Volumen und Häufigkeit des Urinierens sofort einen Arzt konsultieren. Die Ergebnisse von Laborstudien zeigen, dass die Inzidenz von Hyperglykämie 3. Grades unter Verwendung von Dabrafenib 6% beträgt.

Es wird empfohlen, Tafinlar bei Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel mit Vorsicht und unter strenger ärztlicher Aufsicht anzuwenden. Dies ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer hämolytischen Anämie bei dieser Patientenkategorie verbunden, begleitet von allgemeiner Schwäche, Müdigkeit, Muskelkrämpfen und Atemnot.

Einfluss auf die Fahrfähigkeit von Fahrzeugen und komplexe Mechanismen

Während der Behandlungsdauer mit Tafinlar wird die Fähigkeit des Patienten, Fahrzeuge zu fahren und andere Arbeiten auszuführen, die eine hohe Geschwindigkeit psychomotorischer Reaktionen erfordern, individuell unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands des Patienten und des Toxizitätsprofils des Arzneimittels bestimmt.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Die Anwendung von Tafinlar ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Im Rahmen wissenschaftlicher Studien zur Wirkung des Arzneimittels auf die fetale Entwicklung bei Tieren zeigte Dabrafenib eine embryotoxische und teratogene Wirksamkeit. Bei Erreichen einer Exposition, die das 0,5-fache der empfohlenen Höchstdosis von 150 mg 2-mal täglich bei der Geburt beim Menschen überstieg, zeigten die Nachkommen eine Verzögerung der Skelettentwicklung und eine Abnahme des Körpergewichts. Bei einer Exposition, die über der dreimaligen Anwendung der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen liegt, wurde zusätzlich beobachtet, dass der Fötus Defekte im interventrikulären Septum, Variationen in der Form der Thymusdrüse und Embryoletalität aufweist. Der Arzt muss die schwangere Patientin unbedingt über das mögliche Risiko für die Entwicklung des Fötus informieren.

Es liegen keine verlässlichen Daten zur Wirkung von Dabrafenib auf gestillte Babys sowie zur Milchproduktion während der Stillzeit vor. Das Risiko einer negativen Wirkung von Tafinlar auf Kinder, die Muttermilch erhalten, kann nicht ausgeschlossen werden. In diesem Zusammenhang ist es notwendig, stillende Frauen vor den möglichen Risiken für das Kind zu warnen. Bei der Verschreibung des Arzneimittels während der Stillzeit sollten die Vorteile des Stillens für das Kind und die Bedeutung der Therapie für die Mutter sorgfältig abgewogen werden. Wenn letzteres vorherrscht, wird das Stillen gestoppt.

Patienten im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der gesamten Behandlungsdauer und mindestens 4 Monate nach Beendigung zuverlässige Verhütungsmethoden anzuwenden. Die Anwendung der hormonellen Empfängnisverhütung gleichzeitig mit Dabrafenib ist unwirksam.

Verwendung im Kindesalter

Es ist kontraindiziert, Tafinlar-Kapseln zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen zu verschreiben, da keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels unter 18 Jahren vorliegen.

Mit eingeschränkter Nierenfunktion

Tafinlar sollte bei schwerer Nierenfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Bei leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung geboten.

Bei Verletzungen der Leberfunktion

Tafinlar sollte bei mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Bei leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Mit äußerster Vorsicht sollten Kapseln bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung eingenommen werden.

Anwendung bei älteren Menschen

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Anpassung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Bei gleichzeitiger Anwendung von Tafinlar:

Ketoconazol, Gemfibrozil, Ritonavir, Saquinavir, Nefazodon, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Atazanavir, Voriconazol, Posaconazol und andere Arzneimittel, die die CYP2C8- und CYP3A4-Enzyme stark hemmen: Diese Arzneimittel können einen Konzentrationsanstieg verursachen.
Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Johanniskrautpräparate (Induktoren von CYP2C8- oder CYP3A4-Isoenzymen): Die kombinierte Anwendung führt zu einer Verringerung des Dabrafenib-Spiegels im Blut.
OATP1B1- und OATP1B3-Substrate, einschließlich Rosuvastatin: Ein möglicher Anstieg von C _max und AUC von OATP1B1- und OATP1B3-Substraten mit einem engen therapeutischen Index sollte berücksichtigt werden.
Rabeprazol und andere Medikamente, die den Säuregehalt von Magensaft erhöhen: verursachen keine klinisch signifikanten Störungen in der Pharmakokinetik von Dabrafenib;
Arzneimittel, die empfindlich auf die Induktion von CYP3A4- oder CYP2C9-Isoenzymen reagieren (einschließlich Warfarin, Dexamethason, hormonelle Kontrazeptiva): Ihre Konzentration kann abnehmen und die klinische Wirksamkeit verlieren. Daher ist Vorsicht geboten, wenn eine gleichzeitige Therapie mit solchen Arzneimitteln erforderlich ist oder eine alternative Behandlung vorgeschrieben werden sollte.

Darüber hinaus wird die Wechselwirkung von Dabrafenib und seinen Metaboliten mit den folgenden Arzneimitteln erwartet, aber seine Intensität kann signifikante Unterschiede aufweisen: Fentanyl, Methadon und andere Analgetika; Clarithromycin, Doxycyclin und andere Antibiotika; Antineoplastika, einschließlich Cabazitaxel; Antikoagulanzien, einschließlich Acenocoumarol, Warfarin; Antiepileptika, einschließlich Carbamazepin, Valproinsäure, Phenytoin, Primidon; Antipsychotika wie Haloperidol; Kalziumkanalblocker wie Diltiazem, Nicardipin, Nifedipin, Felodipin, Verapamil; Dexamethason, Methylprednisolon und andere Kortikosteroide; Herzglykoside wie Digoxin; Virostatika zur Behandlung von HIV-Infektionen (Human Immunodeficiency Virus), einschließlich Amprenavir, Atazanavir, Delavirdin, Efavirenz, Darunavir, Fosamprenavir,Indinavir, Saquinavir, Tipranavir, Lopinavir, Nelfinavir; Diazepam, Zolpidem, Midazolam und andere Hypnotika; Atorvastatin, Simvastatin und andere durch CYP3A4 metabolisierte Statine; Immunsuppressiva einschließlich Tacrolimus, Sirolimus, Cyclosporin.

Bei einer kombinierten Therapie mit Tafinlar und Trametinib muss auch die Wechselwirkung von Trametinib mit anderen gleichzeitig verwendeten Arzneimitteln berücksichtigt werden.

Analoge

Das Analogon von Tafinlar ist Ervoy, Mekinist, Zelboraf, Keytruda, Opdivo, Rafinlar usw.

Lagerbedingungen

Von Kindern fern halten.

Bei Temperaturen bis 30 ° C lagern.

Die Haltbarkeit beträgt 2 Jahre.

Abgabebedingungen von Apotheken

Verschreibungspflichtig.

Bewertungen über Tafinlar

Laut Experten ist Tafinlar ein vielversprechendes Medikament für eine gezielte (gezielte) Therapie in einer adjuvanten Umgebung für Melanome, die durch eine Mutation im BRAF ^V600- Gen verursacht wird. Da diese Art der Mutation bei etwa der Hälfte der Melanompatienten auftritt, ist die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens unter medikamentöser Therapie sehr wichtig.

Seit 2016 ist Tafinlar zusammen mit Mekinist in das Behandlungsprotokoll für Melanome im Stadium III und IV aufgenommen worden.

Die kombinierte gezielte adjuvante Therapie mit Dabrafenib und Trametinib verdoppelt das rezidivfreie Überleben. Dies geht aus der COMBI-AD-Studie hervor, die auf der ESMO 2017 in Madrid vorgestellt und in der am häufigsten gelesenen, zitierten und einflussreichsten Zeitschrift für Allgemeinmedizin, dem New England Journal of Medicine, veröffentlicht wurde. bei Patienten mit mutiertem BRAF-Melanom im Stadium III.

Patienten und ihre Angehörigen stellen außerdem fest, dass die Verwendung von Tafinlar einen positiven Trend bei der Reduzierung und Zerstörung von Metastasen darstellt.

Preis für Tafinlar in Apotheken

Der Preis von Tafinlar für eine Packung mit 120 Kapseln in einer Dosierung von 50 mg kann zwischen 251.000 Rubel und 75 mg liegen - ab 268.000 Rubel.

Anna Kozlova Medizinische Journalistin Über den Autor

Ausbildung: Staatliche Medizinische Universität Rostow, Fachgebiet "Allgemeinmedizin".

Informationen über das Medikament werden verallgemeinert, nur zu Informationszwecken bereitgestellt und ersetzen nicht die offiziellen Anweisungen. Selbstmedikation ist gesundheitsschädlich!